免疫治療時代，胸腺法新在多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)新突破

胸腺法新，又名胸腺肽α1，是機(jī)體內(nèi)一種由28個氨基酸組成的多肽，主要存在于胸腺組織中。合成制備的胸腺肽α1，與人體天然胸腺肽α1化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)完全一致，在臨床上主要用于感染、腫瘤、疫苗增強(qiáng)等多個領(lǐng)域。隨著新型冠狀病毒感染(COVID-19)在全球的流行和腫瘤免疫治療的發(fā)展，胸腺法新在重癥感染和腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用價值再度成為研究的熱點。

第一部分重癥感染領(lǐng)域

感染性疾病是由病毒、細(xì)菌、寄生蟲或真菌等病原微生物引起的疾病，這類疾病已成為世界范圍內(nèi)的重大威脅，對公眾健康和世界經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了重大影響[1]。在過去幾十年中，胸腺法新被廣泛研究用于治療不同的感染性疾病，取得了諸多證據(jù)，尤其是在慢性乙型肝炎的治療中[2]。近年來，COVID-19成為影響全球的重大感染性疾病，國內(nèi)外研究者對胸腺法新在COVID-19治療中的應(yīng)用價值進(jìn)行了深入探索。

胸腺法新單藥或聯(lián)合治療顯著提高慢性乙型肝炎病毒學(xué)應(yīng)答率

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性傳染病，可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是臨床治愈(亦稱功能性治愈)，即完成有限療程治療后，血清HBsAg 和HBV DNA 持續(xù)檢測不到、HBeAg 陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝臟炎癥緩解和組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低[3]。大量研究表明，胸腺法新無論單藥治療還是聯(lián)合IFN-α或核苷類似物治療，均可顯著提高病毒學(xué)應(yīng)答率，且具有良好的安全性。基于這些證據(jù)，亞太肝臟研究協(xié)會指南已將胸腺法新列為慢性乙型肝炎的一種治療方案[2]。

胸腺法新可降低膿毒癥患者全因死亡率

膿毒癥是轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室的重要原因，與高死亡率相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)免疫紊亂和全身炎癥反應(yīng)在嚴(yán)重膿毒癥的致命結(jié)果中起著至關(guān)重要的作用，為免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺法新的使用提供了理論依據(jù)[2]。國內(nèi)大型臨床試驗顯示，胸腺法新可降低嚴(yán)重膿毒癥患者的28天全因死亡率，提高mHLA-DR表達(dá)[4]。

胸腺法新顯著改善HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的肝功能急性失代償，死亡率高達(dá)63%-72.3%[5,6]。在中國，HBV感染是引起ACLF最常見的原因[7]。國內(nèi)一項前瞻性隨機(jī)對照研究入組了120例HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者，納入分析的56例患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上接受胸腺法新治療，對照組58例患者僅采用標(biāo)準(zhǔn)治療。結(jié)果顯示，胸腺法新顯著提升HBV-ACLF患者90天無肝移植累積存活率，降低新發(fā)感染和肝性腦病的發(fā)生率和因嚴(yán)重感染導(dǎo)致的死亡率[8]。

胸腺法新在COVID-19治療中展現(xiàn)良好潛力

COVID-19是由新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的急性呼吸道傳染病，已經(jīng)在全球范圍內(nèi)爆發(fā)流行，對人類健康和生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19重癥患者出現(xiàn)了細(xì)胞免疫反應(yīng)受損和體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)，表明適應(yīng)性免疫反應(yīng)失調(diào)加劇了COVID-19的嚴(yán)重程度[9]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (ACE2) 被認(rèn)為是COVID-19的功能性宿主受體，廣泛表達(dá)于多種人體器官[10]。SARS-CoV-2利用ACE2影響目標(biāo)細(xì)胞，通過Toll樣受體(TLRs)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生。免疫反應(yīng)失調(diào)的患者可能出現(xiàn)持續(xù)的炎癥，導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴和彌漫性臟器受累，引起嚴(yán)重并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[11]。

近年來，在國內(nèi)和國際上發(fā)表的多篇針對COVID-19的基礎(chǔ)和臨床研究提示，對COVID-19重型或危重型患者，胸腺法新可能降低死亡率;對于輕型或中型COVID-19患者，胸腺法新的早期使用可能減少COVID-19重癥發(fā)生率，縮短患者住院時間，促進(jìn)病情恢復(fù)且安全性良好。國內(nèi)一項發(fā)表在CellResearch的研究表明，重癥COVID-19患者導(dǎo)致以T細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫的受損，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胸腺法新在體外能輕微降低T細(xì)胞的炎癥激活，并促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖。對武漢火神山醫(yī)院治療的25例重癥和危重型COVID-19病例進(jìn)行回顧性分析，其中11例患者每天接受胸腺法新治療至少1周，另外14例患者在住院期間未接受胸腺法新治療。與未治療的患者相比，治療患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)在一周后顯著增加[9]。另外一項體外研究顯示，胸腺法新可以下調(diào)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的生物學(xué)過程，如TLRs級聯(lián)，從而減輕炎癥因子的過表達(dá)[11]。此外，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究及相關(guān)的實驗驗證，發(fā)現(xiàn)胸腺法新通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)結(jié)合而損害人肺上皮細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)表達(dá)，提示胸腺法新的治療可能有助于早期預(yù)防新冠肺炎[10]。

美國感染病協(xié)會(IDSA)的官方雜志The Journal of Infectious Diseases 2022年發(fā)表的一項在美國進(jìn)行的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，在基線時需低流量氧療的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，胸腺法新組更快地恢復(fù)CD4+T細(xì)胞計數(shù)。研究者認(rèn)為類似于其他在COVID-19感染的早期階段有效的單克隆抗體和口服藥物，胸腺法新治療可能使尚未需要高流量氧療的那些低氧血癥和淋巴細(xì)胞減少癥的患者獲益[12];印度最新發(fā)表的一項雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的雙臂Ⅲ期臨床研究顯示，對于他們的中重度COVID-19患者，胸腺法新可通過縮短住院天數(shù)、減輕醫(yī)院負(fù)擔(dān)，并通過積極影響恢復(fù)速度和恢復(fù)時間來縮減氧氣支持的需求[13]。發(fā)表在Clinical Infectious Diseases上的在中國進(jìn)行的COVID-19重型/危重型患者回顧性研究顯示，胸腺法新可以增加重型/危重型COVID-19患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)，緩解T細(xì)胞的耗竭，并降低死亡率[14];國內(nèi)另外一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胸腺法新治療可顯著降低COVID-19危重型患者28天死亡率(P=0.016)，減輕急性肺損傷[15]。

第二部分腫瘤領(lǐng)域

癌癥已成為我國高發(fā)疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年我國新發(fā)癌癥病例約457萬例，癌癥死亡病例約300萬例。新發(fā)癌癥人數(shù)、癌癥死亡人數(shù)均位居全球第一[16]。目前癌癥的治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療等。胸腺法新作為重要的免疫調(diào)節(jié)藥物，近年來在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用前景受到了廣泛關(guān)注。

“胞葬作用”是指吞噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的過程，化療引發(fā)的大量細(xì)胞凋亡主要由腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞(TAM)通過胞葬作用來清除。腫瘤微環(huán)境相關(guān)巨噬細(xì)胞具有M1和M2兩種表型，分別是促炎的M1表型和抗炎、促修復(fù)的M2表型，M1型巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的腫瘤殺傷能力，M2型多分泌抑炎因子，促進(jìn)組織修復(fù)。TAM一般為M2型，不僅缺乏吞噬腫瘤細(xì)胞的功能，而且還在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等過程中扮演著十分重要的角色，并導(dǎo)致多種腫瘤預(yù)后不良[17,18]。因此，在腫瘤治療過程中，將M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為M1型巨噬細(xì)胞，對于逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制狀態(tài)至關(guān)重要。一項發(fā)表在CancerResearch上的基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，胸腺法新能夠通過激活TLR7/SHIP1信號通路，逆轉(zhuǎn)胞葬作用誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1型極化，進(jìn)而提高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量與功能，顯著改善化療效果，提示在化療之后立即給予胸腺法新可協(xié)同增加化療抗腫瘤療效[19]。

肺癌—胸腺法新改善非小細(xì)胞肺癌治療結(jié)果

肺癌是我國第一大惡性腫瘤，其中大多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[20]。國內(nèi)一項研究評估了胸腺法新作為免疫調(diào)節(jié)治療對R0切除術(shù)后NSCLC患者長期生存的影響。研究共納入5746例經(jīng)R0切除術(shù)的病理IA-IIIA期NSCLC患者，根據(jù)是否接受胸腺法新治療將患者分為胸腺法新組和對照組。運用傾向評分匹配(PSM)分析以減少偏倚，結(jié)果得到1027對患者。研究結(jié)果顯示，胸腺法新組的5年無病生存率(DFS)和總生存率(OS)顯著高于對照組。單因素和多因素分析均顯示，胸腺法新治療可明顯降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險及控制死亡風(fēng)險。持續(xù)時間更長的胸腺法新治療與OS和DFS的改善密切有關(guān)，推薦胸腺法新治療的持續(xù)時間應(yīng)>24個月[21];GASTO-1043研究評價了胸腺法新在同期放化療(CCRT)治療局部晚期NSCLC患者放射性肺炎中的療效，結(jié)果顯示，與同期經(jīng)PSM的病例對照組相比，在CCRT期間和CCRT后給予胸腺法新與肺癌患者的G≥2放射性肺炎(RP)和G3-4淋巴細(xì)胞減少顯著減少相關(guān)[22]。

結(jié)直腸癌—胸腺法新增強(qiáng)腹腔熱灌注化療效果

結(jié)直腸癌(CRC)在我國已經(jīng)成為發(fā)病率第二的惡性腫瘤[16]。約5%的初診CRC患者存在腹膜轉(zhuǎn)移，約15%的CRC患者在病程中出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[23]。腹腔熱灌注化療(HIPEC)是治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移(PM-CRC)的有效方法，但是患者仍然有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。臨床前研究顯示，胸腺法新通過誘導(dǎo)Th1抗腫瘤免疫應(yīng)答，增強(qiáng)了HIPEC在PM-CRC治療中的作用，提示了將胸腺法新用于HIPEC輔助治療的可能性[24]。

肝癌—胸腺法新輔助治療改善根治性切除術(shù)后孤立性乙肝相關(guān)肝癌患者預(yù)后

我國是肝癌高發(fā)國家，約80%以上的患者為HBV相關(guān)肝癌[25]。國內(nèi)一項研究評價了胸腺法新在接受根治性肝切除的孤立性乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)患者中的療效。研究納入了468例患者，使用PSM以最小化混雜變量，危險因素通過Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行識別，中位隨訪時間為60.0個月。結(jié)果顯示，術(shù)后接受胸腺法新治療的患者比術(shù)后未接受胸腺法新治療者顯著降低死亡風(fēng)險46%，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險48%。多因素分析顯示，胸腺法新治療是OS 和RFS的獨立預(yù)后因素。在術(shù)后1、3、6、9和12個月，胸腺法新組NLR降低的患者例數(shù)均顯著高于對照組[26]。

胸腺上皮腫瘤—胸腺法新聯(lián)合放化療可降低肺炎/肺纖維化發(fā)生率

我國胸腺上皮腫瘤(TETs)的發(fā)病率約為4.09/100萬人，略高于歐美國家。對于可手術(shù)切除的胸腺上皮腫瘤優(yōu)先推薦手術(shù)完全切除，術(shù)后或輔以放化療。而晚期不可切除的胸腺上皮腫瘤，治療方式以放化療為主[27]。國內(nèi)一項前瞻性II期臨床研究評價了大分割放療聯(lián)合化療對不可切除或復(fù)發(fā)TETs的安全性和有效性，并探索了在治療期間給予胸腺法新可為患者帶來的獲益。研究結(jié)果顯示，從放化療開始即聯(lián)用胸腺法新直至放化療結(jié)束后2個月，可有助于降低肺炎/肺纖維化發(fā)生率，預(yù)防感染，維持患者較高的生活質(zhì)量[28]。

黑色素瘤—胸腺法新聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療具有協(xié)同作用

黑色素瘤是一種惡性程度很高的惡性腫瘤。在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中，低劑量胸腺法新或PD-1抑制劑單藥治療均未減少轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，但胸腺法新與PD-1抑制劑聯(lián)合方案展示出顯著減少轉(zhuǎn)移灶數(shù)量的療效，提示聯(lián)合治療比單獨應(yīng)用任一制劑可以更好地抑制轉(zhuǎn)移[29]。國外一項研究回顧了在II期試驗和EAP計劃中黑色素瘤患者的治療記錄，發(fā)現(xiàn)在CTLA-4抑制劑治療前接受胸腺法新治療的患者和未接受胸腺法新治療的患者的中位OS分別為38.4個月和8.0個月，證實胸腺法新聯(lián)合CTLA-4抑制劑具有協(xié)同作用[30]。

胸腺法新聯(lián)合免疫檢查點抑制劑具有減毒效果

胸腺法新聯(lián)合免疫檢查點抑制劑不僅可以協(xié)同增效，還具有減毒效果。臨床前研究顯示，在免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠模型中，胸腺法新改善了結(jié)腸的組織病理學(xué)并恢復(fù)了其上皮屏障的完整性，通過抵消炎癥病理并提供粘膜穩(wěn)態(tài)而免受免疫檢查點抑制劑胃腸道毒性的影響[31]。

由于具備獨特的生物學(xué)特性及優(yōu)異的耐受性和安全性，胸腺法新在重癥感染、腫瘤以及其他需要調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的領(lǐng)域不斷取得突破。在免疫治療飛速發(fā)展的時代，相信對于胸腺法新的不懈探索，將為更多疾病領(lǐng)域的患者帶來更多獲益。

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