和K藥搶地盤！國產PD-1征戰美國，恒瑞跑步進場，百濟、君實只差“臨門一腳”

國產PD-1決戰海外市場日趨白熱化。

恒瑞醫藥（600276）（600276.SH）近日宣布，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）聯合甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦）（下稱“雙艾組合”）的生物制品許可申請（BLA）已經正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理，適應癥為用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。

這是繼百濟神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）的替雷利珠單抗（商品名：百澤安）、君實生物（01877.HK；688180.SH）的特瑞普利單抗（商品名：拓益），以及信達生物（01801.HK）的信迪利單抗（商品名：達伯舒）之后，第4款獲得美國FDA受理的國產PD-1抑制劑。

(資料圖片)

但截至目前，尚未有一款國產PD-1抑制劑闖關成功。其中，2022年3月，美國FDA拒絕了信迪利單抗用于治療新診斷的非鱗狀非小細胞肺癌的上市申請，此后信達生物并未就信迪利單抗向美國FDA提交新的上市申請。君實生物和百濟神州則于近期分別宣布，美國FDA已經完成了對其PD-1藥物的生產現場核查。

生產現場核查是美國FDA審批藥物的必要程序，此前受疫情影響，百濟神州和君實生物的現場核查被迫數次推遲。此次美國FDA完成核查，意味著特瑞普利單抗和替雷利珠單抗距離“出海”成功只差“臨門一腳”。

在同質化競爭與醫保降價的壓力下，PD-1抑制劑在國內市場已經“卷”到了盡頭。

民生證券研報援引的PDB樣本醫院數據顯示，2018年，國內PD-(L)1產品總銷售額呈快速增長趨勢。2019-2021年樣本醫院的總銷售額分別為2.4億元、11.01億元和20.77億元，復合年增長率超過100%，但到了2022年，這一數字為22.23億元，增長率下降到7%。

為了尋求新的市場增量，國產PD-1們的“戰火”正在向海外市場蔓延。

恒瑞醫藥PD-1“新打法”

卡瑞利珠單抗之于恒瑞醫藥，是一款具有劃時代意義的創新藥。

卡瑞利珠單抗于2019年5月獲得國家藥監局批準上市，截至目前已經在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤5大瘤種中獲批了9個適應癥，其中8個適應癥已被納入國家醫保目錄。

雖然在獲批時間上稍晚于君實生物、信達生物，但恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗放量十分迅速，一度超越默沙東（MRK.US）的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”），成為國內銷售額最高的PD-1抑制劑。

2021年年報顯示，卡瑞利珠單抗銷售量141.43萬瓶，如果以集采中標價格2928元/瓶計算，卡瑞利珠單抗2021年為恒瑞醫藥帶來了超41億元的收入，而恒瑞醫藥2021年的整體營收為259.06億元。

不過，醫保降價和對手窮追猛打帶來的壓力如影隨形。2020年年底，卡瑞利珠單抗以85%的價格降幅通過醫保談判，醫保談判價格執行的第一年（2021年），卡瑞利珠單抗的銷售收入第一次出現同比下降。

相比之下，百濟神州的替雷利珠單抗追趕勢頭卻十分迅猛。2023年上半年，替雷利珠單抗在中國市場的銷售收入達到18.36億元，這一數字在上年同期為12.51億元，同比增長約46.8%。目前，替雷利珠單抗在中國已經獲批11項適應癥，趕超恒瑞醫藥，成為獲批適應癥數量最多的國產PD-1抑制劑。

恒瑞醫藥亟需尋找一個新的打法。

與其他Biotech或者正在創新轉型的傳統藥企相比，創新藥管線的積累是恒瑞醫藥的優勢之一。截至目前，恒瑞醫藥獲得國家藥監局批準的1類新藥數量為14個，是國內企業中最多的，這給了恒瑞醫藥探索PD-1聯合用藥的機會。

此次在美國進行申報的“雙艾”組合便是卡瑞利珠單抗聯合用藥的一個重要嘗試。

阿帕替尼是恒瑞醫藥開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市。目前獲批的適應癥涉及胃癌、肝細胞癌等疾病領域。

據恒瑞醫藥披露，“雙艾組合”此次在美國的BLA申請，是基于一項國際多中心3期臨床研究，研究結果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案。

基于上述研究成果，“雙艾”已經于今年初在國內獲批用于一線治療晚期肝細胞癌，是全球首個獲批用于治療晚期肝細胞的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥的組合。

根據恒瑞醫藥官網信息統計，在卡瑞利珠單抗已經獲批的9個適應癥中，有5個是聯合治療方案。

恒瑞醫藥方面對表示，卡瑞利珠單抗目前在研項目大多數為聯合用藥研究，比如聯合奧沙利鉑、卡培他濱、阿帕替尼治療晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處癌；聯合白蛋白紫杉醇用于早期或局部晚期三陰性乳腺癌新輔助治療等。

“聯合治療已成目前臨床開發研究的趨勢。得益于近二十年在腫瘤領域的深入布局，恒瑞產生了多個小分子靶向藥物，以及與腫瘤免疫相關的新分子，這為內部產品組合療法的研究探索奠定了一個堅實的基礎，也是恒瑞一個很大的優勢。通過進一步的免疫療法聯合小分子靶向藥物甚至抗體藥物偶聯物（ADC），以及免疫+免疫組合的探索，有望為患者帶來更優效的治療方法。”恒瑞醫藥方面表示。

和K藥搶食

事實上，在“出海”道路上探索聯合用藥的國產PD-1廠家不只有恒瑞醫藥。

君實生物的特瑞普利單抗有兩項BLA申請正在接受美國FDA審評，一項是聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療；另一項則是單藥用于復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療的二線及以上治療。

此外，2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健品管理局（MHRA）還分別受理了特瑞普利單抗的上市許可申請（MAA），受理的適應癥均為聯合治療方案。

君實生物方面對表示，特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國、美國、東南亞及歐洲等地）開展了覆蓋超過15個適應癥的40多項由公司發起的臨床研究。正在進行或已完成的關鍵注冊臨床研究在多個瘤種范圍內評估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

“我們的整體策略就是盡可能地達到歐美的標準，進而在全世界范圍內，包括中東、南美等地區獲批，為之后的廣覆蓋提供基礎。”君實生物CEO李寧此前對表示。

但國產PD-1抑制劑“出征”海外市場，必須要直面K藥和百時美施貴寶（BMY.US）的納武利尤單抗（俗稱“O藥”）的競爭。

一名醫藥行業的投資人對指出，PD-1抑制劑作為一種具有廣譜性的抗癌藥，適應癥的選擇和拓展是非常重要的。

K藥是目前全球銷售額最高的PD-1抑制劑，財報數據顯示，2023年上半年，K藥實現120.65億美元銷售額，極有可能在今年取代艾伯維（ABBV.US）的修美樂，成為新一代“藥王”。截至目前，K藥在美國獲批的適應癥超過40項，是覆蓋瘤種最多的PD-1抑制劑。

要在K藥的廣覆蓋下找到空白的治療市場，并搶占市場先機，對“后來者”而言并不容易。

百濟神州的替雷利珠單抗目前在美國申報進度最靠前的適應癥為食管鱗癌的二線治療，而早在2019年，K藥便在美國獲批用于二線治療復發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者。

君實生物特瑞普利單抗則是世界上第一款獲批用于鼻咽癌治療的PD-1抑制劑，此次“闖關”美國FDA如果順利，將會填補K藥的空白領域。

2018年，K藥獲得美國FDA批準用于治療先前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者，不過這是一項二線療法的適應癥。與K藥的適應癥相比，恒瑞醫藥所申報的阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯合療法優先級更高。

默沙東也曾嘗試將肝細胞癌適應癥推向一線治療，但2022年8月，默沙東與衛材（ESALY.US）聯合宣布，K藥聯用侖伐替尼一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者的3期研究未達到總生存期和無進展生存期的雙重主要終點。

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