日本新冠“神藥”被曝致畸風險， 鹽野義制藥稱“不會影響上市批準決定”

記者 于娜 見習記者 孫夢圓 北京報道

日本鹽野義制藥的新冠口服藥S-217622的動物實驗顯示,該藥或引發胎兒骨骼發育異常，存在致畸可能性，有消息稱，鹽野義正考慮不推薦孕婦服用這款藥。

《》記者就此問題采訪鹽野義制藥公司，4月18日，其公共事業部Taiki Kobayashi通過郵件回復《》記者稱：“公司認為此事不會影響S-217622的上市批準決定。”今年早些時候，日本鹽野義制藥公司宣布完成了新冠口服藥S-217622（內部研發編號）Ⅱb期臨床試驗分析，并已向日本厚生勞動省申請生產銷售許可。

據媒體報道，根據最終試驗的中期結果，在使用S-217622治療3天后，沒有檢測出感染性病毒的人占比九成以上。坊間亦有消息稱，這款新冠口服藥的治愈率達到100%。

不過，有市場分析認為，這個被寄希望通過結構改進成為Me better新冠口服“神藥”，可能存在安全性問題，離期望值甚遠，而同為3CL蛋白酶抑制劑，輝瑞的Paxlovid并未曝出致畸風險。

新冠“神藥”的致畸風險

鹽野義制藥是一家總部位于日本的全球領先的研究驅動型制藥公司，已發現并開發了治療艾滋病毒、流感和抗菌素耐藥性的新藥，其它重點治療領域包括中樞神經系統/心理神經疾病、腫瘤學和疼痛。目前，鹽野義已擁有三十余種獲批藥物，四十余種臨床在研藥物。

隨著新冠病毒在全球范圍內傳播，鹽野義制藥因新冠口服藥ensitrelvir（S-217622）被推向風口浪尖。

早在2021年7月，鹽野義制藥就開展了S-217622的Ⅰ期臨床試驗，同年9月，開展Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，S-217622的臨床試驗主要針對輕癥/中癥患者。其公告稱，S-217622在對抗兩股抗病毒活性與現有的變異株的使用結果相同。到2022年3月2日為止，對于輕癥/中等癥患者，第Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的登記以及主要評價項目已經完成，關于安全性繼續進行評價。同時，現在正在進行第三階段的病例登記。不僅在日本，在韓國、新加坡、越南等地也結束了開設臨床試驗網站的相關規定手續，加快了病例的累積。

鹽野義制藥表示，在有效性方面，與輝瑞的Paxlovid不同，S-217622能夠單藥使用，且安全性和便利性都要更好。也正因此，S-217622也被市場奉為下一個新冠口服“神藥”。

雖然S-217622還有待更大樣本、更多的臨床試驗數據來驗證，但鹽野義制藥提前對S-217622進行了商業化生產，預計今年4月起能實現1000萬人份/年的產能。此外，關于全球發展的合作伙伴關系，鹽野義制藥也正在和多家企業進行談判。

對于此次曝出的致畸風險會否影響S-217622上市，Taiki Kobayashi通過郵件回復《》記者稱：“該非臨床試驗的結果已于2021年12月向厚生勞動省及獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）報告，包含在2022年2月25日向PMDA（國家藥品和醫療器械管理局）提交的批準申請資料中，這不是在這次報道時獲得的新數據。我們將繼續配合PMDA審查，同時推進目前正在進行的臨床試驗，以收集有關安全性和有效性的進一步信息。事實上，在非臨床試驗中，尼馬曲韋和利托那韋（paxlovid的成分）均觀察到胎兒生長遲緩，但尚未報告任何形態學異常。因此，從風險和效益的角度來看，孕婦都應謹慎服用。”

3CL蛋白酶抑制劑拉鋸戰

3CL蛋白酶（又稱為主蛋白酶）是在病毒自身編碼中剪切和加工RNA的蛋白酶，其抑制作用可阻止復制必需酶的形成，如RNA依賴性RNA聚合酶，從而抑制病毒復制。盡管Taiki Kobayashi表示“目前藥物中3CL蛋白酶抑制劑的類別效應尚不清楚”，依然有不少藥企緊跟輝瑞口服藥步伐，通過合作、技術引入等形式布局3CL蛋白酶抑制劑管線研發。

長江證券研報指出，3CL 與 RpRd 已經是經過臨床驗證的確定性靶點，后續的新冠小分子口服藥物研發聚焦于上述靶點能夠相對降低臨床風險。隨之而來的是藥企之間的“臨床效率的比拼”也不容小覷，一定程度上“臨床效率”才是當下新冠小分子藥物研發的“生命線”。

記者梳理發現，國內的3CL蛋白酶抑制劑均處于臨床早期，距離真正上市還需時日。

4月19日歌禮制藥發布公告稱，公司新冠小分子口服藥ASC11有望成為治療新冠肺炎的有效藥物。ASC11是歌禮制藥完全自主研發、自主知識產權、擁有全球100%權益的，靶點為3CLpro的口服小分子候選藥物。公司預計在2022年下半年提交ASC11臨床試驗申請，2022年底前完成在健康受試者中的I期臨床試驗。公告稱，ASC11最新實驗數據顯示，ASC11的抗病毒活性（EC90）為奈瑪特韋（輝瑞）的31倍，S-217622（鹽野義）的120倍，PBI-0451（Pardes BioSciences）的16倍以及EDP-235（Enanta Pharmaceuticals）的7倍。

而早在2021年11月，先聲藥業便宣布與中科院上海藥研所一同開發針對新冠病毒關鍵3CL蛋白酶的候選口服藥物SIM0417。今年3月底，SIM0417（SSD8432）獲國家藥監局批準進入臨床試驗；4月10日，該藥物已經完成所有受試者的給藥。

同樣是引進自中科院上海藥物研究所，前沿生物的在研新藥FB2001，為注射用新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）蛋白酶抑制劑，是基于冠狀病毒主蛋白酶三維結構（3CL）設計合成的擬肽類化合物。2020年12月，FB2001的藥物臨床I期橋接試驗申請獲NMPA批準。2021年3月15日，該藥物在美國啟動臨床I期試驗。

2021年12月，廣生堂（300436）子公司也通過與藥明康德（603259）合作開發了3CL蛋白酶抑制劑，開發合同簽署生效后至完成臨床前開發工作提交Pre-IND申請的研發期限預計為四個研發季度；云頂新耀2022年1月14日公告，從新加坡獲得一款3CL蛋白酶抑制劑，與A*ccelerate訂立授權許可協議，引入其新冠口服藥EDDC-2214，以在全球范圍內利用授權產品用于治療冠狀病毒及其他疾病，并對授權技術進行改進。

全球范圍內，3CL蛋白酶抑制研發進度最靠前的當屬日本鹽野義制藥的S-217622，2月25日，其已經在日本申請上市。日本衛生部3月下旬表示已與鹽野義達成協議，一旦S-217622獲得批準，將考慮購買100萬劑該藥物。此前，鹽野義制藥相關負責人透露，將在美國政府的支持下，在全球范圍內啟動該藥物的III期臨床試驗。

值得注意的是，作為日本第五大制藥企業的鹽野義制藥背后關聯多家中國企業，2020年3月，中國平安與鹽野義制藥”達成戰略合作協議，鹽野義制藥向中國平安旗下中國平安人壽出售庫存股635.6萬股，交易總額為335.3億日元（約合21.8億人民幣）。交易完成后，平安人壽合計持有鹽野義制藥2%的股份，成為鹽野義制藥第七大股東。與此同時，雙方還計劃在中國香港成立合資公司，該合資公司計劃初期聚焦于中樞神經系統的新藥療法，將獲得鹽野義制藥旗下兩款新藥在亞洲地區（除日本外）的獨家代理權，該合資公司還將開展新藥研發、制造及銷售等多方面業務。北大醫藥（000788）是其中最大的受益者，據悉，北大醫藥目前是平安健康旗下唯一上市平臺，具有全國性的銷售網絡，完善的原料藥產線。

此外，長江健康（002435）子公司與鹽野義制藥公司有多年的良好合作關系，鹽野義曾為公司下屬上海益威實業有限公司的重要股東。公司與鹽野義下屬長澳藥業科技集團有限公司正開展緊密合作。

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