現(xiàn)金流僅剩2.6億，市場(chǎng)能否買(mǎi)單押注熱門(mén)靶點(diǎn)的樂(lè)普生物

新年伊始，樂(lè)普醫(yī)療（300003）集團(tuán)便傳來(lái)喜訊，其旗下子公司樂(lè)普生物于2月3日通過(guò)港交所聆訊，這是樂(lè)普醫(yī)療近年來(lái)“多個(gè)孩子”上市計(jì)劃最快的一個(gè)。

樂(lè)普醫(yī)療集團(tuán)的業(yè)務(wù)劃分為四個(gè)主要領(lǐng)域，即醫(yī)療器械、醫(yī)藥產(chǎn)品、醫(yī)療服務(wù)和新型醫(yī)療業(yè)態(tài)四大領(lǐng)域。自“4+7”集采以來(lái)，每一次集采都可以說(shuō)是精準(zhǔn)的扎在樂(lè)普的心臟上，氯吡格雷、阿托伐他汀、冠脈支架先后被集采，并且價(jià)格降幅巨大。

毫無(wú)疑問(wèn)，被多次集采后的樂(lè)普醫(yī)療集團(tuán)面臨著巨大的考驗(yàn)，將子公司分拆上市是最好的選擇，因此近年來(lái)樂(lè)普醫(yī)療頻繁拆分子公司上市，其旗下的三個(gè)子公司樂(lè)普生物、心泰醫(yī)療和樂(lè)普診斷先后遞交上市計(jì)劃。

不過(guò)上市過(guò)程并不如預(yù)期般順利，2020年7月，樂(lè)普醫(yī)療公告稱，擬將控股子公司樂(lè)普診斷分拆至科創(chuàng)板上市，次年6月便終止上市計(jì)劃。眼見(jiàn)樂(lè)普診斷無(wú)緣登陸A股，樂(lè)普生物和心泰醫(yī)療紛紛轉(zhuǎn)投港交所。

樂(lè)普生物通過(guò)港交所聆訊無(wú)疑給樂(lè)普醫(yī)療其他子公司登陸港交所打下好頭陣，那么背負(fù)樂(lè)普醫(yī)療集團(tuán)“上市使命”的樂(lè)普生物質(zhì)地又如何呢?

靠買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)豐富管線，現(xiàn)金流卻捉襟見(jiàn)肘

樂(lè)普生物成立于2018年1月。2018年6月，公司通過(guò)收購(gòu)泰州翰中及泰州奧科的控股權(quán)，取得PD-1及PD-L1管線產(chǎn)品;同年7月，公司收購(gòu)上海美雅珂的控股權(quán)，從而擁有了ADC平臺(tái)，候選藥物MRG003、MRG002及MRG001的全球權(quán)利，并自主開(kāi)發(fā)了公司ADC候選藥物MRG004A。公司還與康諾亞及其聯(lián)屬公司合作開(kāi)發(fā)CMG901。此外，2019年，公司又從CGOncology引進(jìn)CG0070溶瘤病毒以及在中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港及中國(guó)澳門(mén)進(jìn)行CG0070開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)利。除公司就CG0070獲授在中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港及中國(guó)澳門(mén)開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)利外，公司擁有臨床及臨床前階段候選藥物及公司透過(guò)合營(yíng)企業(yè)共同開(kāi)發(fā)的候選藥物的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。

經(jīng)過(guò)一系列的收購(gòu)、引進(jìn)以及自研，目前樂(lè)普生物擁有14種在研管線，已啟動(dòng)28項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中有8種臨床階段的候選藥物，3種臨床前候選藥物和3種臨床階段的聯(lián)合療法。在這8中臨床階段的候選藥物中，有5種靶向療法藥物和3種免疫治療藥物，進(jìn)度最快的為HX008抗PD-1單克隆抗體。值得一提的是，在樂(lè)普生物的管線中，5種靶向療法均為當(dāng)前的大熱門(mén)：PD-1、PD-L1、EGFR、HER2及CD20，熱門(mén)靶點(diǎn)，也意味著市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。

與剛遞表相比，樂(lè)普生物的產(chǎn)品線更加豐富。不過(guò)樂(lè)普生物并沒(méi)有商業(yè)化收入，這也導(dǎo)致公司大額虧損。2019年、2020年及2021年前八個(gè)月，公司其他收入分別為人民幣555萬(wàn)元(單位，下同)、796萬(wàn)元和460萬(wàn)元。由于多管線同時(shí)研發(fā)，研發(fā)支出也大幅增長(zhǎng)，同期研發(fā)開(kāi)支分別為2.29億元、3.54億元和5.09億元。因此，公司在期間內(nèi)分別虧損5.15億元、6.13億元和6.68億元。

持續(xù)燒錢(qián)搞研發(fā)，讓本不富裕的公司雪上加霜。截至2021年8月31日，公司現(xiàn)金等價(jià)物僅2.61億元。

值得慶幸的是，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的研發(fā)，目前HX008已經(jīng)有三個(gè)適應(yīng)癥在進(jìn)行注冊(cè)性試驗(yàn)。2021年6月樂(lè)普生物向國(guó)家藥監(jiān)局提交HX008用于黑色素瘤的NDA申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2022年獲得上市批準(zhǔn)。此外，2021年7月樂(lè)普生物還提交了HX008用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的NDA前會(huì)議申請(qǐng)，同年10月向國(guó)家藥監(jiān)局提交HX008用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的NDA申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。

PD紅海一片，后續(xù)還看ADCHX008是一種針對(duì)人PD-1的人源化單克隆抗體，可拮抗PD-1信號(hào)，以通過(guò)阻斷PD-1與其配體PD-L1及PD-L2的結(jié)合來(lái)恢復(fù)免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力;并且HX008采用創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)以延長(zhǎng)其半衰期，顯示出強(qiáng)大的臨床抗腫瘤活性以及良好的安全性。

與已上市或進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的所有競(jìng)爭(zhēng)抗PD-1抗體相比，其創(chuàng)新性地采用抗體工程技術(shù)，在Fc區(qū)引入突變，提高FcRn的結(jié)合親和力，從而大幅延長(zhǎng)其半衰期，提高患者的臨床療效及藥物依從性。在已完成的Ia期臨床試驗(yàn)中，HX008的半衰期為17.15至23.51天(單次給藥)及18.41至38.16天。

針對(duì)MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)的ORR及DCR分別達(dá)到46%及70%;黑色素瘤的臨床試驗(yàn)的ORR及DCR分別達(dá)到18.5%及44.5%，與最暢銷藥物的歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)。由于效果良好，樂(lè)普生物也正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括胃癌或胃食管結(jié)合部癌二線治療的III期臨床試驗(yàn)、NSCLC的II/III期臨床試驗(yàn)、TNBC的II期臨床試驗(yàn)、NMIBC的II期臨床試驗(yàn)及HCC的II期臨床試驗(yàn)。此外，在HX008良好的安全性結(jié)果的支撐下，公司正在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)于HX008聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，包括HX008聯(lián)合OH2治療晚期肝癌及HX008聯(lián)合LP002治療抗PD-1治療難治的晚期黑色素瘤。

出色的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，加上中國(guó)PD/PD-L1療法的市場(chǎng)規(guī)模正持續(xù)增長(zhǎng)，可以說(shuō)樂(lè)普生物的這款PD-1市場(chǎng)潛力十足。

沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)PD-1/PD-L1療法的市場(chǎng)規(guī)模為137億元，預(yù)期將于2025年達(dá)519億元，2030年將達(dá)582億元，2020年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為30.5%，2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.3%。2020年全球PD-1/PD-L1療法的市場(chǎng)規(guī)模為286億美元，預(yù)期將于2025年達(dá)626億美元，2020年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為17.0%。由于出現(xiàn)了其他創(chuàng)新型癌癥免疫療法，例如ADC、雙特異性抗體和溶瘤病毒療法，預(yù)計(jì)2025年至2030年全球PD-1/PD-L1的市場(chǎng)規(guī)模將保持相對(duì)穩(wěn)定。

除此之外，根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，抗PD/抗PD-L1單抗藥物在中國(guó)具有未被滿足的醫(yī)療需求。抗PD-1/抗PD-L1抑制劑日益用于多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌、膀胱癌及腎癌。該等適應(yīng)癥的傳統(tǒng)療法主要包括手術(shù)、放療及化療。

足夠大的市場(chǎng)，以及HX008在多種適應(yīng)癥中的良好表現(xiàn)，該產(chǎn)品也顯現(xiàn)出極大的市場(chǎng)潛力。但需要注意的是，PD-1市場(chǎng)早已紅海一片。

PD-1/PD-L1是國(guó)內(nèi)熱門(mén)靶點(diǎn)，目前在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的PD-1/PD-L1藥品及候選藥品有70個(gè)。其中，PD-1相對(duì)來(lái)說(shuō)更受企業(yè)青睞，目前臨床階段的PD-1有41個(gè)，PD-L1有29個(gè)，且PD-1處于研發(fā)后期的產(chǎn)品數(shù)多于PD-L1。

目前國(guó)內(nèi)已有10個(gè)PD/PD-L1產(chǎn)品獲批上市。2018年，也是進(jìn)口PD-1藥物上市的同年年底，君實(shí)的特瑞普利單抗和信達(dá)的信迪利單抗雙雙獲批上市，2019年，恒瑞的卡瑞利珠單抗和百濟(jì)的替雷利珠單抗也相繼獲批上市，由此形成了國(guó)產(chǎn)PD-1的“F4”格局。2021年8月，康方的派安普利單抗和譽(yù)衡的賽帕利單抗也獲批上市，由此獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1數(shù)量達(dá)到了6個(gè)。

PD-L1方面，2019年底至2020年初，兩個(gè)進(jìn)口的PD-L1產(chǎn)品―阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗也獲批上市，目前暫無(wú)國(guó)產(chǎn)PD-L1獲批上市。

從適應(yīng)癥上看，大部分產(chǎn)品都采取了“小瘤種上市+擴(kuò)展大瘤種”的策略。霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是常見(jiàn)的兩個(gè)首先上市的小瘤種。目前大部分PD-1/PD-L1產(chǎn)品都已經(jīng)有多項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，已經(jīng)覆蓋了在中國(guó)患者人群較大的肺癌、肝癌、食管癌等適應(yīng)癥。

由于眾多PD/PD-L1上市，在醫(yī)保談判下，PD-1/PD-L1價(jià)格也持續(xù)在下降。總體來(lái)看，目前國(guó)產(chǎn)PD-1的年治療費(fèi)用均在4-10萬(wàn)，進(jìn)口PD-1的年治療費(fèi)用在10-15萬(wàn)，進(jìn)口PD-L1的年治療費(fèi)用在25-35萬(wàn)。

如此看來(lái)，樂(lè)普生物的PD上市即面臨諸多挑戰(zhàn)。

再看其另外的核心產(chǎn)品MRG003。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至最后實(shí)際可行日期，MRG003是目前國(guó)內(nèi)進(jìn)度領(lǐng)先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物，因中國(guó)尚無(wú)獲批準(zhǔn)的EGFR靶向ADC，其有望搶占市場(chǎng)機(jī)遇。

2021年3月，MRG003完成了Ib期試驗(yàn)。根據(jù)Ib期臨床研究的結(jié)果顯示，在中國(guó)地區(qū)晚期實(shí)體瘤(包括HNSCC及NPC)領(lǐng)域，該藥物展現(xiàn)出了良好的療效和安全性。在療效可評(píng)估患者中，HNSCC的ORR為40.0%，DCR為100.0%;鼻咽癌的ORR為44.4%，DCR為88.8%。CRC患者的ORR及DCR分別為零及25.0%。

基于良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前公司正在中國(guó)開(kāi)展MRG003單藥在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、BTC及NPC的II期臨床試驗(yàn)。公司也將在在美國(guó)啟動(dòng)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC臨床研究，并根據(jù)臨床研究的資料開(kāi)展MRG003其他適應(yīng)癥的臨床研究，進(jìn)一步擴(kuò)大整體潛在市場(chǎng)，以實(shí)現(xiàn)MRG003的國(guó)際性商業(yè)化。

市場(chǎng)空間方面，EGFR靶向療法(例如奧希替尼及西妥昔單抗)對(duì)多類癌癥的商業(yè)價(jià)值已經(jīng)獲得市場(chǎng)的廣泛認(rèn)可。根據(jù)沙利文預(yù)測(cè)，至2025年，中國(guó)HNC、NPC、NSCLS的市場(chǎng)空間將達(dá)到74億元、16億元及1117億元。并且將在2030年達(dá)到130億元、28億元及1775億元。

耐藥是NSCLC治療失敗導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展的主要原因。第一代和第二代EGFR-TKI在9至14個(gè)月后獲得耐藥，第三代EGFR-TKI治療(奧希替尼)的60.0%患者會(huì)在7個(gè)月至2年后出現(xiàn)耐藥。對(duì)于奧希替尼耐藥或奧希替尼無(wú)反應(yīng)的患者，急需開(kāi)發(fā)其他創(chuàng)新藥物。

現(xiàn)有的創(chuàng)新藥物，如抗PD抗體產(chǎn)品，在NSCLC的治療中并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的療效。495例未選擇的NSCLC患者中，帕博利珠單抗的ORR為19.4%，中位PFS及總生存期分別為3.7個(gè)月和12.0個(gè)月。與奧希替尼相比，ORR、PFS及總生存期均相對(duì)較低。預(yù)計(jì)在奧希替尼耐藥后，會(huì)有更多創(chuàng)新藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于NSCLC的治療。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至最后實(shí)際可行日期，MRG003是目前國(guó)內(nèi)處于臨床研究階段的進(jìn)度領(lǐng)先的靶向EGFR的ADC藥物，因中國(guó)尚無(wú)獲批準(zhǔn)的靶向EGFR的ADC藥物，樂(lè)普生物有望搶占市場(chǎng)機(jī)遇。不過(guò)，MRG003將面臨來(lái)自市場(chǎng)上其他EGFR靶向ADC藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)。

綜合來(lái)看，樂(lè)普生物的管線盡管十分豐富，其核心產(chǎn)品PD-1上市后將面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)，不過(guò)目前公司針對(duì)PD-1開(kāi)展較多的適應(yīng)癥，因此該產(chǎn)品上市后，有望給公司帶來(lái)一定的現(xiàn)金流;后續(xù)產(chǎn)品中，公司的MRG003是目前國(guó)內(nèi)進(jìn)度領(lǐng)先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有批準(zhǔn)EGFR靶向的ADC藥物。盡管針對(duì)EGFR靶向已有其他藥物，但作為國(guó)內(nèi)研發(fā)靠前的ADC藥物還是具有一定的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

如今的市場(chǎng)環(huán)境于以往已有所不同，盡管樂(lè)普醫(yī)療竭盡全力拆分子公司上市，但已錯(cuò)過(guò)了最佳的融資時(shí)機(jī)。樂(lè)普生物的上市能否獲得市場(chǎng)認(rèn)可仍待考究。

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