癌癥靶向藥物：讓基因組中“搗亂”分子保持沉默

從開刀到化療，從民間偏方到進口“神藥”，人們談癌色變，癌癥患者及其家人煎熬難耐。時下，癌癥靶向治療藥物備受推崇，這些藥物的工作原理是什么?如何減輕或修復導致癌癥的基因組損傷?

近日，武漢大學基礎醫學院李楓教授團隊和中國科學院北京基因組所呂雪梅研究員合作，在腫瘤學研究領域的國際權威雜志《癌癥研究》上在線發表論文稱，他們發現組蛋白去甲基化酶(KDM4B)在腫瘤細胞中扮演重要角色，或為癌癥治療找到一個全新靶點。

一類隨機“跳躍”的重復序列

什么原因會造成基因組受損或突變，進而誘導癌癥發生?

研究表明，人的基因組中存在一類可以“跳躍”的重復序列，在漫長的歷史演變中擴增或者改變位置。這種序列稱為轉座子，其中有一類RNA轉座子，又稱為逆轉錄轉座子，以RNA為媒介進行轉座，其復制方式通常被形容為“復制—粘貼”模式，即首先通過轉錄合成RNA中間體，再以該RNA為模板逆轉錄合成DNA并整合入基因組其他位置。

轉座子于基因組而言，是一把雙刃劍。“跳躍”在基因組的進化中起到了重要作用，而隨機無序的“跳躍”會破壞基因組，造成不穩定性，進一步損傷基因組，導致基因突變。

通俗來說，這種“跳躍”好比在道路上開車，在恰當時間、合適位置進行正確超車，既可提高通行效率也有益于道路暢通。若在道路中隨意穿行、強行超車、別車，就會造成道路擁堵，甚至交通癱瘓，此時，就得尋求外力幫助。逆轉錄轉座子就是基因組中的“搗亂”分子，它們越活躍，基因組損傷越大。

抑制KDM4B，減輕基因組損傷

近年研究表明，逆轉錄轉座子在腫瘤組織中拷貝數增加，而且更活躍，但其調控機制和生物學功能還不是很清楚。LINE-1就是其中一種，它在基因組中含量較大，平時是沉默狀態，但在腫瘤細胞中卻顯得比較活躍。

在武漢大學博士生向瑩為第一作者、李楓教授和呂雪梅研究員為共同通訊作者的論文中，課題組發現KDM4B是LINE-1的轉錄調控因子，并驅動功能活躍的LINE-1在基因組中跳躍，引起DNA損傷以及基因組的不穩定，從而可能促進腫瘤的發生發展。研究還首次揭示了KDM4B對逆轉錄轉座子的調控，并與基因組不穩定聯系起來，從全新角度解釋了KDM4B在腫瘤細胞中高表達的致病分子機理。

KDM4B能催化“H3賴氨酸9三甲基化(H3K9me3)”這一組蛋白的去甲基化反應，在乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表達，在腫瘤發生發展中所扮演重要角色。李楓課題組系統性分析了H3K9me3在全基因組元件中的分布，結果顯示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B調控的H3K9me3主要分布在功能活躍的LINE-1上。

進一步研究發現，過度表達KDM4B后的H3K9me3去甲基化，會導致LINE-1拷貝數、轉座活性和DNA損傷程度增加，而使用KDM4B抑制劑，能減輕LINE-1介導的DNA損傷。

鹵水點豆腐，一物降一物。KDM4B通過激活LINE-1促進DNA損傷，反過來抑制KDM4B也可減少LINE-1介導的DNA損傷。

李楓表示，他們團隊的研究目標就是不斷找尋癌癥治療的靶點，一個一個去攻克，而對KDM4B的功能抑制，就是又一個全新靶點。

李楓介紹，世界范圍內，癌癥治療的靶點已找到不少，靶向治療藥物也成為研究熱點。目前，在不開刀、不化療情況下，已有通過靶向治療讓人體腫瘤細胞逐步減少甚至檢測不到的案例。

下一步，他們將開展KDM4B抑制劑的動物試驗、小鼠癌癥模型驗證，驗證其作為靶標在腫瘤治療中的可行性和安全性，為人體臨床研究做準備。