《科學·信號》：科學家發現幽門螺桿菌感染誘發胃癌的新機制！

近日，日本順天堂大學研究團隊在Science Signaling期刊發表最新研究成果，揭示了CagA促進胃癌發生的最新機制：CagA可通過與VANGL1/2蛋白的相互作用干擾Wnt/PCP信號通路，促進胃內幽門腺基底細胞增殖并限制其分化，這種影響與CagA的其它促癌機制可能“沆瀣一氣”，加速胃癌發病[1]。

研究核心內容總結

各位讀者對Wnt信號通路應該都不陌生，但PCP又是何方神圣呢？它的全稱叫“平面細胞極性”，是指成片細胞在某一平面中形成的整體細胞極性，會對細胞提供方向性信息，參與組織形態發生、胚胎發育和器官形成等生理進程，比如果蠅體毛的排布其異常激活也與癌癥發生有關，而PCP通路會受到非經典Wnt信號的調控[2]。

(資料圖片)

但順天堂大學研究團隊在研究之初，倒也沒有直接把CagA的促癌作用與Wnt/PCP通路聯系在一起；研究者們采用的實驗方式，是讓非洲爪蟾胚胎細胞表達CagA，觀察它對胚胎發育的影響。實驗顯示，CagA會通過影響細胞的匯聚延伸運動（CEMs）導致神經管閉合失敗（先天畸形的一種），而CEMs正是由Wnt/PCP通路調控。

CagA影響CEMs，導致神經管閉合失敗的實驗過程

研究者們在人胃黏膜上皮細胞中復現了這種現象，并揭示CagA蛋白的N端可與VANGL1/2蛋白發生相互作用，使它們離開正常位置（即移位）。鑒于VANGL1/2蛋白是Wnt/PCP通路中的核心調控蛋白，CagA如何影響Wnt/PCP通路也就不言自明、一目了然了。

此前學界就有觀點認為，Wnt/PCP信號通路會參與胃黏膜上皮細胞的癌變，并在癌癥發生后促進癌細胞的侵襲和轉移[3]，那么在CagA蛋白這只“黑手”的影響下，情況又會怎樣呢？

VANGL1/2蛋白又一次充當了“帶路黨”，研究者們采用免疫組化法分析小鼠胃時，發現在幽門腺基底細胞的細胞質膜表面，有大量異常表達的VANGL1/2蛋白，而讓小鼠胃內特異性表達CagA后，它們也同樣會出現移位。

CagA的影響還不止于此：與正常小鼠相比，胃內特異性表達CagA小鼠的幽門腺明顯增長（也可稱為變深），且細胞數增加、增殖加快，這可是很符合癌細胞特點的變化，但同時腸內分泌細胞（Enteroendocrine Cell）的標志物減少。

幽門腺“明顯增長”

研究者們在論文中表示，本次CagA被發現對幽門腺形態的影響，可能與其它致癌機制產生“聯動”，使一部分有干細胞特征的幽門腺基底細胞癌變，從而加速胃癌的發生發展，因此未來應考慮干預Wnt/PCP通路以治療胃癌。

參考文獻：

[1]Takahashi-Kanemitsu A, Lu M, Knight C T, et al. The Helicobacter pylori CagA oncoprotein disrupts Wnt/PCP signaling and promotes hyperproliferation of pyloric gland base cells[J]. Science Signaling, 16(794): eabp9020.

[2]黃少勇,蔡潤澤,陳永昌. 平面細胞極性通路在神經管缺陷中的作用[J]. 中國比較醫學雜志,2019,29(7):102-107.

[3]VanderVorst K, Hatakeyama J, Berg A, et al. Cellular and molecular mechanisms underlying planar cell polarity pathway contributions to cancer malignancy[C]//Seminars in cell & developmental biology. Academic Press, 2018, 81: 78-87.

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